Gyermekkora 
John Christopher Depp II, 1963. június 9-én, vasárnap látta meg a napvilágot Owensboróban. Anyja, Betty Sue Palmer pincérnőként, apja, John mérnökként dolgozott. Két lánytestvére van (Christie és Debbie), és egy fiútestvére (Danny, aki író lett). Legjobb gyerekkori barátja a nagyapja volt, ám ő nem sokkal a család Floridába költözése után elhunyt. Floridában nőtt fel. Tizenkét éves korában az anyja vett neki egy elektromos gitárt, és Johnny különféle garázsbandákban kezdett játszani. Tizenöt évesen a szülei elváltak, és Depp az alkoholba és a drogba menekült, otthagyta a középiskolát, hogy rockzenésszé váljon. Egyszer elmesélte az „Inside the Actors Studio”-nak, hogy két héttel az iskolából való eljövetele után megpróbált visszamenni, de az igazgató azt mondta neki, hogy kövesse az álmát, és legyen zenész. A „The Kids”-ben játszott.

Pályafutása
Karrierjének indulása Nicolas Cage nevéhez fűződik, akivel Los Angelesben ismerkedett meg a 80-as évek elején. Az akkor még szintén ismeretlen színész ajánlotta be a Rémálom az Elm utcábancímű, ma már klasszikus horrorfilmbe. Kisebb szerepet kapott a A szakasz című filmben. Ügynöke rábeszélésére nehezen ugyan, de elfogadta a 21 Jump Street című sorozat egyik főszerepét. A bűnügyi sorozatban 3 évig szerepelt, pedig nem tervezte tovább egy évnél a tévés karrierjét. A filmes áttörést azonban az 1990-es Tim Burton rendezésében készült Ollókezű Edward hozta meg számára. Burtonnel azóta további közös filmjük is volt: az Ed Wood, Az Álmosvölgy legendája, a Charlie és a csokigyár és A halott menyasszony (ebben Depp az egyik bábszereplő hangját kölcsönözte), valamint a Sweeney Todd, a Fleet Street démoni borbélya és Alice Csodaországban és a 2012-es Éjsötét árnyék. Ez utóbbiban rendezte nyolcadszorra Tim Burton Johnny Deppet. A filmben Depp női partnerei Michelle Pfeiffer, - és immár ötödik alkalommal - Helena Bonham Carter. A Monty Pythonos Terry Gilliammel is dolgozott együtt a Félelem és reszketés Las Vegasban című filmben. A közönség kedvencévé Jack Sparrow kapitány szerepe avatta A Karib-tenger kalózai-filmekben. Ezért 2004-ben Oscar-díjra jelölték. Továbbá kapott egy jelölést az Én, Pán Péter című drámában alakított szerepéért. Jelölték a Brit Filmakadémia díjára (BAFTA-díj) is ugyanezért a két filmért. 2004-ben megkapta a Screen Actors Guild Awardot A Karib-tenger kalózai: A Fekete Gyöngy átka című filmért. A francia filmszakma elismeréseképpen César-díjat kapott 1999-ben. 2008-ban megkapta a Golden Globe-díjat a Sweeney Todd, a Fleet Street démoni borbélya című Tim Burton rendezte musicalért. Ugyanezért a szerepért jelölték Oscar-díjra is. 2009 augusztusában megjelent a Közellenségek című filmje, és még ebben az évben egy kisebb szerepet játszott a Doctor Parnassus és a képzelet birodalma című filmben (eredetileg nem tervezte, hogy játszani fog a filmben, de mivel az alkotás főszereplője, Heath Ledger meghalt, így mégis elvállalta a szerepet). 2010 februárjában Keith Richardsról, a The Rolling Stones gitárosáról forgatott egy dokumentumfilmet, saját maga rendezésében. 2010 márciusában megjelent az Alice Csodaországban háromdimenziós Disney filmje. 2011. május 20-ra tervezték a negyedik A Karib-tenger kalózai film (Pirates of the Caribbean: On Stranger Tides) bemutatóját, háromdimenziós változatban.

Magánélete
20 évesen (1983) feleségül vette Lori Anne Alisont, egy sminkest, akivel 1983-ban Los Angelesbe utazott. 1984–1988 között Sherilyn Fenn színésznővel járt, 1988–1989-ben Jennifer Greyjel, 1989–1993-ban Winona Ryderrel, 1994–1998-ig Kate Moss topmodellel. 1998-ban A kilencedik kapu című film forgatásán ismerkedett össze Vanessa Paradis modell, énekes- és színésznővel. Vanessától született kislánya, Lily-Rose Melody Depp 1999. május 27-én, és kisfia, Jack John Christopher Depp III, 2002. április 9-én. 2008. június 14-én elvette Vanessát. 2012. június 19-én jelentették be, hogy békében elváltak.